Fattori di Rischio
Sintomi
Diagnosi
Terapie mediche
Iniezioni intravitreali
Terapia fotodinamica

La degenerazione maculare senile o legata all’età (AMD, dall’acronimo Inglese Age-related Macular Degeneration) è una alterazione patologica della macula, la zona della retina deputata alla visione distinta.
L’AMD è la causa più comune di cecità legale nel mondo occidentale tra le persone oltre i 60 anni. La sua prevalenza incrementa con l’età, stimandosi che oltre i 75 anni quasi un terzo della popolazione presenti anche minimi segni di AMD.
Clinicamente, si distinguono due forme di AMD, in rapporto alle caratteristiche istopatologiche degli strati retinici interni e della coroide. Si parla di degenerazione maculare “atrofica” e di degenerazione maculare “essudativa”.

Fattori di Rischio
L’invecchiamento è, indubbiamente, il fattore patogenetico più importante nella genesi dell'AMD. Con l’avanzare dell’età gli strati retinici interni (i fotorecettori e l'Epitelio Pigmentato Retinico) e la coriocapillare (che provvede al nutrimento della retina interna) vanno incontro a modificazioni della propria architettura facilitando l’insorgenza delle alterazioni patologiche della AMD.
Nessuno studio epidemiologico ha ancora dimostrato un nesso causale tra le radiazioni UltraViolette (UV) e l’insorgenza della AMD, così come ha tuttora portato alla luce una correlazione diretta tra ipertensione arteriosa, fumo e familiarità con la AMD.

Sintomatologia
Gli stadi precoci della AMD sono assolutamente asintomatici. L’evolvere della patologia si accompagna alla comparsa di sintomi più o meno gravi e acuti in relazione alla forma di AMD, atrofica o essudativa.
- Metamorfopsie (distorsione delle immagini con difficoltà di lettura, con alterazione e/o sovrapposizione dei caratteri di stampa) e riduzione del visus sono i sintomi più frequenti.
Nella forma atrofica la riduzione del visus è graduale, raramente eclatante. Sarà più precoce per la visione ravvicinata (es. nella lettura). Nei casi tardivi appare una macchia scura al centro del campo visivo (scotoma centrale), così come rappresentato in figura.
Nelle forme essudative l’acuità visiva si riduce molto più rapidamente, a volte in modo improvviso.

Visione simulata in caso di Degenerazione Maculare Avanzata. Una macchia scura centrale riduce enormemente la capacità visiva.

Diagnosi
La diagnosi di AMD è agevole da parte dell’oculista. Più impegnativa, anche per le decisioni terapeutiche da intraprendere, è la diagnosi differenziale tra forma atrofica e forma essudativa.
Nelle fasi più precoci della malattia, asintomatiche, possono essere dirimenti il semplice esame obiettivo del fondo oculare, talvolta assieme ad alcuni test diagnostici come la griglia di Amsler, la tomografia a coerenza ottica (OCT), la fluorangiografia (FAG), l'angiografia con il verde di indocianina (ICG) e l’elettroretinogramma focale (fERG).
Nelle fasi conclamate della AMD l’oculista può essere chiamato ad intervenire per rallentare la progressione o ridurre i danni indotti dalla patologia.
L’intervento terapeutico può avere lo scopo di prevenire un aggravamento della patologia quando è negli stadi iniziali o di rallentare l'evoluzione della forma essudativa mediante l'impiego delle opzioni chirurgiche oggi disponibili.

A sinistra, Degenerazione Maculare di tipo Atrofico. A destra, Degenerazione Maculare di tipo Neovascolare

Terapie mediche
In corso di AMD iniziale la terapia è medica, con l'integrazione nella dieta di pigmenti come la luteina, la zeaxantina, le vitamine A, E, C e del complesso B. Evidenze clinico-scientifiche suggeriscono che l’apporto di queste sostanzepuò portare qualche beneficio ai pazienti con AMD senile secca o atrofica. Più che le singole sostanze, sembra avere efficacia la presenza nel siero di un elevato indice antiossidante, garanzia di una bassa quantità di radicali liberi e pertanto di una buona protezione.
La serie di studi "Age Related Eye Disease Studies (AREDS)", ha dimostrato che i fattori nutrizionali possono prevenire o ridurre l’incidenza della patologia. In particolare, tale studio condotto negli Stati Uniti su una popolazione di oltre 3.600 pazienti, ha dimostrato, in pazienti con rischio elevato di sviluppare uno stadio avanzato di degenerazione maculare, una riduzione dello stesso del 25%, a seguito del trattamento per via orale con associazioni ad alto dosaggio di antiossidanti e zinco. Attualmente è iniziato un secondo studio AREDS che prevede di valutare altre sostanze tra cui anche la luteina e il suo isomero, la zeaxantina.
La luteina è un carotenoide che è essenziale nel costituire il pigmento della macula. Non è sintetizzato dal corpo umano si ritrova in natura in frutta e verdura “verdi” e “giallo-arancio”. Le migliori fonti di luteina sono i cavoli a foglie fronzute, gli spinaci e tutti i vegetali a foglie verde-scuro. Altre fonti sono: mango, papaia, Kiwi, pesche, prugne, piselli, broccoli, lattuga, zucca. Si ritrova anche nel tuorlo d’uovo. La luteina invece presente nei prodotti farmacologici viene ottenuta per purificazione dall’estratto di calendula.
La luteina protegge bloccando la luce blu che ha una lunghezza d’onda particolarmente dannosa e pericolosa per la macula, migliora il contrasto e riduce il fastidio provocato dall’abbagliamento e agisce anche come antiossidante.
Nel 2004 è stato pubblicato lo studio LAST (Lutein Antioxidant Supplementation Trial) che ha dimostrato che pazienti che hanno ricevuto luteina avevano oltre che un miglioramento visivo diffuso anche un aumento del 50% nel pigmento maculare.
La luteina si trova in notevole quantità anche nel latte materno e pertanto appare molto importante nella formazione del pigmento maculare nella protezione della macula nel neonato. In tal caso è importante che la mamma assuma con la dieta la luteina soprattutto nei primi tre-quattro mesi dopo il parto.
Assieme ad una terapia nutrizionale è possibile impegnarci sicuramente per la riduzione di una parte dei fattori di rischio. Alcuni di essi sono collegati all’ambiente in cui viviamo e non sono modificabili, come le radiazioni solari (da cui però ci si può proteggere impiegando lenti filtranti). Altri fattori per fortuna, come il fumo e la errata alimentazione, sono eliminabili totalmente.
Il ruolo di una adeguata dieta è importante. L’alimentazione deve limitare l’assunzione di grassi saturi e colesterolo, prevedere un adeguato apporto di fibre e consentire l’introduzione di vitamine e micronutrienti nella quantità raccomandata.  Un buono stato di salute si può ottenere e conservare nel tempo praticando un regolare esercizio fisico, evitando di fumare, alimentandosi in modo variato e con cibi di elevato valore nutritivo, e limitando l’assunzione di alcolici.

Nel caso di evoluzione di sviluppo della forma essudativa sono oggi disponibili tre opzioni chirurgiche: il trattamento fotocoagulativo, la terapia fotodinamica e le iniezioni intravitreali di farmaci anti-angiogenetici.
La prima tecnica, la fotocoagulazione laser, il cui sicuro beneficio è stato dimostrato da un grande trial clinico multicentrico controllato eseguito negli USA (il Macular Photocoagulation Study Group), è da restringere alle membrane neovascolari (MNVS) extrafoveali. La fotocoagulazione consente la formazione di una neobarriera alla MNVS con un rallentamento della progressione della malattia nel tempo. Non è tecnica scevra da complicanze quali scotomi localizzati del campo visivo (in corrispondenza dell’area trattata) o una riduzione del visus. La terapia fotodinamica (PTD) e le iniezioni intravitreali (IVT) sono oramai entrati da anni nella routine terapeutica per il trattamento della MNVS sottofoveale. Entrambi i trattamenti, da soli o in associazione, hanno dimostrato di essere efficaci, in casi selezionati, nel rallentare la progressione delle MNVS. Nei prossimi anni sarà anche possibile curare la AMD mediante l'uso delle nanotecnologie e la terapia genica.

Iniezioni Intravitreali

Premessa sulle cause di neovascolarizzazione sottoretinica (angiogenesi)
L’angiogenesi rappresenta un ciclo di processi vitali che porta alla neoformazione di vasi sanguigni anomali a partire da quelli già esistenti. Essa è una tappa di fondamentale importanza in molti processi sia fisiologici sia patologici, come riassunto di seguito:

Angiogenesi fisiologica e patologica
L’angiogenesi e l’attivazione dell’endotelio possono avvenire in condizioni fisiologiche e patologiche. L’angiogenesi fisiologica, mediata dal Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), è un fenomeno naturale che regola proliferazione, rigenerazione e fenestrazione dell’endotelio vascolare; essa avviene durante lo sviluppo embrionale e fetale, nella vita adulta, ad esempio durante l’ovulazione e la formazione del corpo luteo nelle donne, e nel processo di cicatrizzazione delle ferite in cui è fondamentale il ruolo sia del VEGF che del Fibroblast Growth Factor-2 (FGF-2).
L’angiogenesi patologica invece comporta la crescita incontrollata di microvasi in differenti tessuti affetti da malattia (tumori, flogosi cronica, psoriasi, arteriosclerosi, cirrosi, vasculopatie retiniche come la microangiopatia diabetica, la retinopatia del pretermine, le occlusioni venose retiniche ischemiche, le degenerazioni maculari essudative).

L’anti-angiogenesi
Numerosi studi hanno dimostrato sperimentalmente che il principale responsabile della crescita dei neovasi è una proteina denominata VEGF. Altri fattori di crescita coinvolti sono l'angiopoietina, il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e il fattore di crescita tumorale beta (TGF-ß). giopoietina, il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e il fattore

Sono vari gli anticorpi in uso clinico in grado di bloccare il VEGF e quindi la crescita dei neovasi sottoretinici (NVC). Inizialmente questi farmaci vennero concepiti per contrastare la crescita dei tumori; oggi trovano indicazione anche per la cura di altre malattie caratterizzate da un'abnorme crescita di vasi sanguigni. Tra queste, la forma essudativa dell'AMD. La cura prevede che i vasi anomali che minacciano la macula vengano chiusi. A questo scopo in passato si utilizzava la fotocoagulazione laser; poi è venuta la terapia fotodinamica e, di recente, sono arrivati gli anti-VEGF, che iniettati all'interno dell'occhio, contrastano la crescita dei vasi.
Oggi, gli antiangiogenetici sono i farmaci più utilizzati per via intravitreale. La somministrazione per via intravitreale consente l’impiego efficace di concentrazioni minime di antiangiogenetici. La somministrazione intravitreale, se condotta correttamente e nel rigoroso rispetto delle norme di sala operatoria, non rappresenta un fattore di rischio rilevante per gravi complicanze oculari: si stima che le complicanze maggiori possano avvenire nell'1% dei casi trattati (cataratta traumatica, distacco di retina, endoftalmite).

I farmaci anti-angiogenetici in Oftalmologia
I farmaci anti-VEGF disponibili oggi per la degenerazione maculare sono tre, i cui nomi commerciali sono MACUGEN, LUCENTIS e AVASTIN: solo i primi due sono stati concepiti e sperimentati unicamente per le malattie degli occhi, mentre il terzo è stato originariamente approvato in Italia per la cura di patologie tumorali. Ulteriore differenza tra i tre farmaci è il costo della terapia, più economica per l’Avastin, più esosa per il Lucentis.
Ognuno dei farmaci anti-angiogenetici può offrire anche la possibilità di usufruire del maggior effetto positivo di trattamenti combinati (come per esempio con la terapia fotodinamica).

MACUGEN (pegaptanib): Il pegaptanib è un aptamero, cioè un piccolo frammento di RNA sintetico che si lega ad una sola delle quattro isoforme del VEGF-165. Il pegaptanib legandosi al VEGF-165 le impedisce il legame con il proprio recettore e la conseguente formazione di vasi anomali e l’aumento della permeabilità vascolare. Gli aptameri hanno il vantaggio di non stimolare di solito la risposta immunologica e così sembra essere anche con il MACUGEN.
I risultati sperimentali sul tempo di permanenza del farmaco nel vitreo giustificano una frequenza di somministrazione nell'uomo di una volta ogni 6 settimane.
La combinazione della terapia fotodinamica con l’iniezione intravitreale di pegaptanib sodico ed eventualmente con gli steroidi intravitreali, oltre a sommare gli effetti benefici di azioni diverse (riduzione di un eventuale distacco dell’EPR, chiusura dei neovasi, e contrasto dell’aumento secondario di VEGF), potrà sicuramente permettere risultati migliori e più duraturi, con la conseguente riduzione della frequenza di somministrazione.

LUCENTIS (ranibizumab): Il ranibizumab  è un frammento anticorpale umanizzato derivato dal bevacizumab che lega e blocca tutte le isoforme di VEGF (VEGF-165, VEGF-121, and VEGF-110) nello spazio extracellulare. Rispetto al bevacizumab (AVASTIN), Lucentis è una molecola più piccola che ha delle proprietà peculiari quali il piccolo raggio e il minor peso molecolare (48 kD) che giustificano la maggior capacità di penetrare tutti gli strati della retina e quindi di diffondere nello spazio sottoretinico dopo somministrazione intravitreale. si tratta di un frammento dell’anticorpo originario anti-VEGF.
Dai risultati delle sperimentazioni cliniche su larga scala si evince che i pazienti trattati con Lucentis migliorano in modo statisticamente significativo la vista rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard cioè la PDT. Il trattamento deve essere ripetetuto su base mensile almeno per i primi tre mesi e poi quando necessario in base ai controlli clinici e strumentali. Sono stati condotti vari trial clinici per dimostrare l’efficacia e la sicurezza delle iniezioni intravitreali di Ranibizumab per la cura della CNV: MARINA, ANCHOR, PIER, FOCUS e SAILOR.

AVASTIN (bevacizumab): Il bevacizumab è un anticorpo monoclonale che blocca tutte le isoforme del VEGF. Il bevacizumab è registrato per essere iniettato per via endovenosa nel trattamento dei tumori metastatici del colon retto in associazione alla chemioterapia.
Il bevacizumab non è attualmente registrato in Italia per essere iniettato all’interno dell’occhio. Nonostante questo, l’utilizzo intraoculare del bevacizumab nel trattamento della degenerazione maculare legata all’età essudativa così come di altre malattie neovascolari ed edematose della retina, è molto diffuso in Italia come nel resto del mondo. La sua efficacia è stata di recente dimostrata in una serie di Trials clinici in confronto con il LUCENTIS.

La terapia fotodinamica
La terapia fotodinamica (PTD) è una tecnica laser rivolta, in campo oftalmologico, alla cura della AMD essudativa sottofoveale. La PTD consiste nella somministrazione endovena di un farmaco fotosensibilizzante che viene attivato dall’assorbimento di una luce proiettata sulla retina. L’interazione che si realizza tra agente fotosensibilizzante e la luce determina la produzione di radicali liberi dell’ossigeno che provocano un danno cellulare e un’occlusione selettiva dei vasi a livello del tessuto bersaglio. La terapia fotodinamica induce un danno selettivo poiché l’agente fotosensibilizzante si concentra preferenzialmente dai tessuti in attiva replicazione rispetto ai tessuti normali adiacenti. Il danno termico del tessuto sano adiacente a quello da trattare è ridotto grazie all’utilizzo di una luce a bassa intensità e ben localizzata.

L’agente fotosensibilizzante attualmente utilizzato per la terapia fotodinamica in campo oftalmologico è un derivato della benzoporfirina (BPD-MA): la verteporfina. Il farmaco viene iniettato lentamente per via endovenosa e dopo un adeguato tempo di attesa si procede all’irradiazione del tessuto retinico con un fascio luminoso a 690 nm. La verteporfina è selettivamente captata dai capillari neoformati; l’attivazione luminosa del farmaco darà inizio ad una cascata di processi sopramolecolari che avranno come fine l’occlusione dei neovasi.
Il trattamento è indolore e viene eseguito in regime ambulatoriale. Non è necessario essere a digiuno. La durata totale della terapia è di 30 minuti, considerando il tempo di infusione del farmaco ed il tempo di attesa prima dell’irradiazione del tessuto retinico.
I pazienti sottoposti a PTD possono essere fotosensibili durante le 48 ore successive al trattamento. Durante questo periodo il paziente deve evitare l’esposizione degli occhi e della cute alla luce solare ed alla luce artificiale intensa (es. lampade abbronzanti, lampade alogene etc.). È importante che il paziente utilizzi abiti protettivi ed occhiali scuri qualora dovesse uscire nelle prime 48 ore successive al trattamento.
Le complicanze della PTD sono rare e tutte gestibili dall’equipe medica curante. Complicanze locali, dovute allo stravaso del farmaco sono il dolore ed il gonfiore a livello del sito di iniezione. Complicanze generali sono: dolore alla schiena che si presenta durante l’infusione, nausea, reazioni di fotosensibilità, astenia, prurito e in alcuni casi reazioni di ipersensibilità. Complicanze a livello oculare possono essere annebbiamento visivo e disturbi del campo visivo.

La terapia fotodinamica attualmente viene eseguita in combinazione con le iniezioni intravitreali nella maggior parte dei pazienti. Riveste tuttavia ancora la scelta primaria in alcuni pazienti, come nel caso del trattamento della degenerazione maculare miopica e nella corioretinopatia sierosa centrale cronica.