Definizione e classificazione
Fisiopatologia
Clinica
Terapia

Definizione e Classificazione
Il termine Retinopatia Pigmentosa (RP), in accordo con la National Retinitis Pigmentosa Foundation (NRPF), racchiude un ampio gruppo di degenerazioni retiniche ereditarie in cui i fotorecettori e l’epitelio pigmentato sono primitivamente e diffusamente interessati.
Classificare la RP risulta ancora più arduo che definire la malattia stessa, per l’assenza di accordi internazionali. La maggior parte degli Autori prende come fulcro ordinatore il meccanismo ereditario [tabella 1], altri si basano principalmente sull’area retinica (centrale, equatoriale, periferica) primariamente coinvolta dalla degenerazione, da cui nascono i termini, non da tutti accettati, di Rod-Cone Dystrophy (o RP tipica) e Cone-Rod Dystrophy (o RP inversa). La distinzione tra Rod-Cone dystrophy e Cone-Rod dystrophy è eseguita in  base all’area retinica primariamente coinvolta e alla successiva progressione della degenerazione. Una solida base clinica a questa sottoclassificazione è fornita dagli esami elettrofisiologici (ERG).
Altre classificazioni danno maggior rilievo all’associazione o meno della RP con altre sindromi, distinguendo una RP primaria da una RP secondaria [tabella 2]. Quest’ultimo termine porta, però, a confusione poiché altri Autori indicano con il termine di RP secondaria aspetti oftalmoscopici simili alla RP ma  dovuti  a  patologie  retiniche acquisite, non ereditarie (quali esiti di corioretiniti, retinopatia da clorochina, retinopatia post-contusiva, corpi estranei ritenuti, distacco di retina risolto ), denominate più correttamente “pseudo-RP” o “degenerazioni pigmentarie” associate alla patologia corio-retinica primitiva.

Anche se le percentuali sono diverse, talvolta in maniera notevole, nelle varie statistiche risulta evidente che la maggior parte dei pazienti non presenta un’anamnesi familiare positiva per RP (simplex case) e, paradossalmente, non dovrebbe rientrare nella definizione di RP della NRPF.
L’evidenza di consanguineità tra i genitori di questi pazienti dovrebbe far supporre una RP a trasmissione automsomica recessiva (ARRP); in assenza di essa, alcuni simplex cases possono essere attribuiti a mutazioni ex novo di un gene dominante o ad una RP a trasmissione autosomica dominante (ADRP) a bassa penetranza o ad una eziologia multifattoriale. A rafforzare quest’ultima ipotesi sarebbero gli ormai numerosi studi di genetica molecolare, grazie ai quali sono stati isolati diversi loci associati alla RP.
L’ ADRP presenta una progressione più lenta ed una visione centrale preservata fino agli stadi finali (6°-8° decade di vita). L’età d’insorgenza dei sintomi è varia, probabilmente, in dipendenza della penetranza del sottotipo genetico di ADRP.
L’ ARRP tende a manifestarsi nell’età post-puberale, ha un decorso più invalidante della ADRP ed è la forma più frequentemente associata a sindromi sistemiche [tabella 3].
La RP legata al cromosoma X (X-linked) è la forma meno comune ma la più severa dal punto di vista prognostico. Il suo riconoscimento è legato alla trasmissione diaginica della malattia.

Fisiopatologia
I principali studi sperimentali sembrano indicare che l’alterazione primitiva risieda nel segmento esterno dei fotorecettori retinici. Il segmento esterno è una struttura dinamica, continuamente rinnovata secondo un processo non ancora completamente noto ma che richiede la partecipazione di diverse attività metaboliche.
Si ipotizza che siano più di 75 i geni coinvolti nella genesi delle eredo-degenerazioni retiniche. I loci fino ad oggi identificati codificano per la rodopsina, per le subunità della  cGMP-fosfodiesterasi, per la periferina/RDS, per la ROM1 (canale ionico attivato dalla cGMP): tutte proteine implicate nel meccanismo della fototrasduzione, processo che ha le sue basi molecolari proprio nel segmento esterno dei fotorecettori.
Ma come l’alterazione dell’attività recettoriale può portare alla morte cellulare? Una recente teoria ritiene che la morte dei fotorecettori sia il risultato della riattivazione di una “morte cellulare programmata” o apoptosi.
L’apoptosi durante lo sviluppo embrionale porta all’eliminazione delle cellule che, nel processo di sinapsogenesi, non hanno stabilito connessioni con le cellule contigue.
L’apoptosi interessa singole cellule, è un processo intrinseco alla cellula, programmato geneticamente e non induce una risposta infiammatoria.
L’osservazione che negli animali con alterazioni genetiche resposanbili della RP (ceppi di topi rd e rds) l’apoptosi si attivi anche in età post-natale ha fatto avanzare l’ipotesi che la morte dei fotorecettori nelle eredo-degenerazioni retiniche sia espressione della riattivazione di geni coinvolti nel programma di morte cellulare. Quale sia il meccanismo attraverso il quale l’apoptosi possa essere “re-innescata” è ancora da definire.
L' Epitelio Pigmentato Retinico (EPR), da quanto fin qui esposto, non appare essere colpito per primo: le alterazioni sembrano essere di natura reattiva, conseguenti all’attività di “spazzino” che le cellule pigmentate hanno nei confronti dello strato dei fotorecettori, con accumulo di granuli di lipofuscina (che altro non sono che fagolisosomi contenenti frammenti di segmenti esterni di fotorecettori) nel loro citoplasma. Fino ad oggi non ci sono evidenze di una insufficienza del meccanismo di fagocitosi in alcuna delle forme genetiche di RP.
In accordo ai principali e più attuali studi sulla patologia della RP, dunque, bisognerebbe modificare la definizione della RP stabilita dalla NRPF, poiché l’EPR non è primitivamente colpito dalla distrofia. Non è chiaro, però, il significato dell’iperplasia e della migrazione delle cellule pigmentate verso gli strati retinici nelle aree con perdita di fotorecettori, migrazione che avviene soprattutto intorno alle arteriole e alle vene dando il caratteristico aspetto a “osteoblasti” del fondo retinico.
E’ bene ricordare che altre patologie corio-retiniche (esiti di corioretiniti, traumi con degenerazione retinica…) possono essere caratterizzate dalla migrazione di pigmento negli strati retinici ma senza questa caratteristica disposizione e senza che i depositi siano situati al davanti dei vasi retinici per cui questi risultano coperti all’esame oftalmoscopico, il che renderà la diagnosi differenziale più difficile solo per le RP con depositi irregolari.
In ultimo, alcuni Autori hanno avanzato un possibile ruolo del sistema immunitario nell’eziopatogenesi della RP, dimostrando sperimentalmente la presenza di una risposta immune umorale contro antigeni retinici; anche se, in realtà, la produzione di anticorpi risulterebbe essere secondaria alla degenerazione retinica e alla alterazione della barriera emato-retinica con messa in circolo di antigeni segregati. Un meccanismo autoimmunitario potrebbe, comunque, essere responsabile di un ulteriore aggravamento del processo degenerativo.

Clinica
La RP è una patologia ubiquitaria; la prevalenza oscilla tra 1/3000 e 1/5000 e l’incidenza è di circa 6 milioni di nuovi casi l’anno. E’ fra le principali cause di invalidità visiva nell’età giovane-adulta nel mondo occidentale.
Tipicamente il sintomo iniziale è l’emeralopia, ossia la riduzione della funzione visiva in ambienti scarsamente illuminati.
Tuttavia la possibilità di chiara visione non è nemmeno sostenuta da livelli di alta luminosità, potendo alcuni pazienti manifestare un sintomo chiamato fotoavversione, che non consente loro di vedere bene se non in una finestra di luminosità piuttosto ristretta.
E’ raro che il paziente lamenti come primo sintomo il restringersi del proprio campo visivo (come difficoltà nel scendere le scale o facilità ad urtare oggetti negli ambienti abituali di vita).
Nelle forme tipiche di RP l’acuità visiva (AV) è abitualmente conservata fino agli stadi più avanzati della malattia.
La gravità della perdita della AV non è correlata con l’età di insorgenza dei sintomi né al sottotipo genetico. Non è raro che il paziente giunga alla prima osservazione clinica quando il campo visivo sia già molto ristretto, a riprova della subdola progressione della malattia.
Più drammatica la condizione dei pazienti affetti da Cone-Rod dystrophy, in cui la riduzione della AV, nonostante una adeguata correzione ottica, è spesso il primo e più angosciante sintomo. A questo si aggiunge il precoce disturbo della visione dei colori (tritanomalia con maggior frequenza).
L’insorgenza  dei  sintomi  si presenta  nella  prima decade  di vita o nell’età adolescenziale  nella  maggioranza  dei casi. Viene descritta tra i sintomi precoci anche la fotofobia, peraltro inusuale in altre patologie  della macula.
Complicanze tardive della RP sono la coartazione e il distacco del vitreo e la cataratta secondaria (c. sottocapsulare posteriore).
Diagnosi di certezza secondo la NRPF è stabilita quando sono presenti le seguenti condizioni: coinvolgimento bilaterale, perdita della visione periferica, disfunzione dei bastoncelli evidenziata agli esami Elettrofisiologici (ERG) o all’adattometria, progressiva perdita della funzione dei fotorecettori.
Da questi criteri sarebbe però estromessa una Cone-Rod dystrophy diagnosticata precocemente, ove l’adattamento finale al buio è normale o solo lievemente anormale (mentre la soglia dei coni è alterata) e l’ERG scotopico è inizialmente meno alterato di quello fotopico.
L’aspetto del fondo oculare, nonostante si debba ad esso il nome della patologia, non è compreso nei criteri diagnostici della RP. La scelta è tale perché, mentre i reperti funduscopici tardivi possono considerarsi caratteristici, quelli più precoci danno spesso adito a grande confusione.
Nella pratica clinica la diagnosi precoce va eseguita utilizzando test atti a denunziare una compromissione della funzione dei fotorecettori, primo fra tutti l’ERG.
Gli aspetti oftalmoscopici più tipici sono, i depositi di pigmento a livello degli strati retinici (con figurazione “ad osteoblasti” o meno tipicamente in accumuli tondeggianti o irregolari), le depigmentazioni dell’EPR, l’assottigliamento delle arteriole e delle venule retiniche. La retina appare su tutta la propria superficie pallida e distrofica (venendosi a rendere appariscente la sottostante rete dei vasi coroidei).
Più tardivamente la papilla ottica, che mantiene i margini netti, assume un colore grigio-giallastro (color “camoscio”). La macula appare normale fino agli stadi più tadivi (laddove nella Cone-rod dystrophy le alterazioni dell’area centrale del fondo oculare sono le prime a rendersi visibili ) per presentare successivamente varie alterazioni: granulosità centrali, area di atrofia a stampo , edema cistoide, degenerazione “a occhio di bue”. Altre modificazioni retiniche, non specifiche, sono state descritte in associazione: quali drusen ( anche a livello della testa del nervo ottico ), depositi  amorfi  (soprattutto numerosi nella Retinitis punctata albescens). Fotografie del fondo sono utili per seguire nel tempo l’evoluzione delle alterazioni retiniche.
Una volta eseguito un rigoroso esame oftalmologico è necessario introdurre il paziente ad una serie di esami strumentali che consentano di definire lo stato dei fotorecettori e della funzione visiva: ERG, Campo Visivo, test di Farnsworth, adattometria (oggi molto meno eseguita), Fluorangiografia Retinica (FAG), Tomografia a Coerenza Ottica (OCT) saranno i principali esami a disposizione dell’oculista che si trova di fronte al quesito diagnostico di una RP.
L’ERG valuta sia la risposta fotopica della retina (che misura prevalentemente la funzione dei coni: fERG) che quella scotopica (funzione dei bastoncelli) effettuata dopo un minimo di 30 minuti di adattamento al buio. Negli stadi tardivi si osserverà l’estinzione del tracciato elettroretinografico. Nella RP tipica si parla di Rod-Cone degenerative pattern poiché la risposta  del  sistema  dei  bastoncelli  è  più  precocemente e  gravemente compromessa rispetto a quella dei coni; il contrario si osserva nel Cone-Rod degenerative pattern, con il più precoce interessamento della risposta dei coni. L’anormalità dell’ERG non è in genere correlata all’acuità visiva.
La campimetria visiva nella RP tipica può evidenziare, inizialmente, un restringimento del campo periferico;  tardivamente si può apprezzare il caratteristico scotoma ad anello nella media periferia del campo visivo (20°-30° dal punto di fissazione) che tenderà ad estendersi sia verso  la periferia  (con maggior rapidità)  che  verso  il  centro del campo visivo.
Nella RP inversa, invece, si osserva uno scotoma centrale; la perimetria computerizzata, perciò, può essere utile in questi pazienti. Successivamente si potrà osservare l’interessamento della media periferia con il carattere estensivo prima descritto.
Tutti i pazienti con RP presentano una curva di adattamento al buio anormale: in caso di Cone-Rod distrophy . è assente o alterata la soglia dei coni con la soglia terminale normale o poco alterata; nei pazienti affetti da Rod-cone distrophy è aumentata la soglia luminosa assoluta fino alla scomparsa del segmento scotopico (si accompagna spesso l’innalzamento della soglia o l’accorciamento del segmento fotopico).
Utilizzando il test 28-Hue di Farnsworth-Munsell, la più comune alterazione del senso cromatico osservata è una tritanomalia (asse blu-giallo).
La FAG non è impiegata di routine nella gestione dei pazienti con sospetta RP. Il suo uso consente di evidenziare anomalie dell'EPR, di escludere o confermare le alterazioni maculari (edema cistoide, malattia di Best, malattia di Stargardt) e di fare diagnosi differenziale con la coroideremia e la RP paravenosa. L’OCT è di notevole ausilio per la misura dello spessore della retina nella porzione centrale (quasi sempre ridotto) e per l’individuazione di complicanze dell’RP tra cui una entità nota come edema maculare.  Diagnosi differenziale che può richiedere anche esami di  laboratorio in caso di sospetti specifici: dosaggio  dell’ac. fitanico  (sospetta sindr. di Refsum), VDRL e HTPA (sifilide), elettroforesi delle lipoproteine (a-β-lipoproteinemia).

Terapia
Non esistono attualmente terapie in grado di rigenerare le aree retiniche atrofiche né tali da indurre un arresto nella progressione della degenerazione stessa.
I pazienti, oggi, possono trarre giovamento dall’impiego di ausili ottici: sistemi telescopici galileiani, sistemi telescopici prismatici, gruppi ottici grandangolari (per ampliare il campo visivo). Alcuni ricercatori consigliano l’uso di lenti filtranti le radiazioni luminose (fino ad una lunghezza d’onda di 500 nm nel caso di presenza di una tritanomalia), in accordo ad alcuni studi sperimentali in cui l’esposizione alla luce  sembrava  accellerare  il danno  ai  fotorecettori.
La somministrazione  di vitamina A, cianosidi, oligoelementi,  acidi grassi omega-3, metaboliti (es. luteina) può indurre un miglioramento delle condizioni metaboliche delle aree retiniche degenerate ma non vi sono evidenze che il loro uso possa arrestare la progressione della malattia.
La terapia genica, il trapianto di cellule retiniche e l’impianto di protesi retiniche rappresentano il prossimo golden standard per la cura della Retinopatia Pigmentosa. Ulteriori informazioni sulle nuove opzioni terapeutiche le potete trovare nella Sezione Innovazione.